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动态功能连接预测氯胺酮镇痛
发布者:admin 发布时间:2019/1/25

一句话总结:该研究将动态功能连接和行为学测量共同作为一种非侵入性的测量手段来评价神经性疼痛病人的氯胺酮适用性。


神经性疼痛是一种非常普遍且难治的慢性疼痛,导致严重残疾和生活质量下降。氯胺酮是一种N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂,可减少疼痛的时间总和,并调节镇痛效果;该治疗是资源密集型的,并且可能存在不良反应。因此,选择可能从这种治疗中受益的患者至关重要。在此基础上,来自加拿大克莱姆比尔大脑研究所的Rachael L. Bosma等人结合已有研究认为能通过下行镇痛脑通路增加疼痛的时间总和并调节疼痛的病人,更能通过氯胺酮缓解疼痛。

该文发表在麻醉学顶尖杂志Anesthesiology上。

针对此假设,研究者对神经性疼痛患者(n = 30)和健康对照组进行定量感觉测试静息态功能磁共振成像。接下来,病人连续5天接受门诊静脉氯胺酮注射,每天6小时。1个月后评估疼痛。大于或等于30%的疼痛缓解定义为对治疗有响应。结果显示,约50%的患者有疼痛缓解(有响应者,61±35%;无响应者,7±14%)。治疗前的时间总和与氯胺酮的效应显著相关(ρ= -0.52,P = 0.003),并且与无响应者(44 [9,92])相比,响应者的时间总和显著更高,(200 [100,345];P = 0.001)。治疗前的动态连接也与氯胺酮的临床效果相关(ρ=0.51,P = 0.004),与无响应者(0.51±0.03)相比,响应者的动态连接显著更高(0.55±0.05; P = 0.006)。最后,下行镇痛系统的动态参与显著地中介了治疗前疼痛促进和疼痛缓解之间的关系(95%CI,0.005~0.065)。这些研究结果表明,大脑和行为测量有可能预测并开发基于氯胺酮的个性化疼痛治疗。


研究背景:

神经性疼痛是一种非常普遍且难治的慢性疼痛,导致严重残疾和生活质量下降。越来越多的证据表明,当根据每个个体用滴定法确定剂量以最小化不良反应,并最大限度地长期镇痛,静脉注射氯胺酮可以显著缓解难治性神经痛。然而,约50%的患者对对这种疗法不响应。而影响这些患者(而非其他患者)镇痛效果的因素尚不清楚。本文的研究问题是,是否存在非侵入性的定量感觉测试或脑功能测量,能发现神经性疼痛的异常疼痛机制,这种机制可能对氯胺酮治疗具有预后价值。


导致神经性疼痛的一个机制是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体活性的上调,引起中枢敏化,提高时间总和。氯胺酮主要通过抑制NMDA受体产生镇痛作用。因此,NMDA介导的中枢致敏患者可能最大程度地受益于氯胺酮治疗。疼痛的时间总和是一种感觉现象,可以反映NMDA介导脑和脊髓伤害性神经元的“兴奋性”。疼痛时间总和的严重程度可以通过在近似0.33赫兹时,实施重复的短暂疼痛刺激,引起感知到的疼痛的连续增加来测量。一些慢痛患者中,疼痛时间总和有所增加,表明敏感性增强,并被NMDA阻滞剂或拮抗剂抑制。因此,在处理前,测量疼痛时间总和,可用于鉴定NMDA相关的中枢敏化增强的患者,他们可能受益于静脉注射氯胺酮。

我们最近证明,疼痛时间总和在被试间的变异性与个体上行伤害性和下行疼痛调节通路在功能上的变异性有关系。因此,对氯胺酮的治疗反应还可能取决于个体通过镇痛通路调节疼痛的能力。

疼痛调节本质上是动态的,且一个人把注意力从疼痛上脱离的能力也存在个体差异。有证据表明,通过默认模式网络(涉及对疼痛的内在注意)和下行镇痛通路(涉及内源性镇痛)之间的动态功能连接来测量的网络之间的神经波动,可能是这种感知解耦的神经机制。具体而言,这两个系统之间的动态功能连接越强,越有能力把注意力从疼痛上脱离。在有持续性神经痛的患者中,涉及默认网络和下行镇痛通路相互作用的这一认知调节的能力,可能用作预测指标,并指出氯胺酮缓解疼痛的机制。

因此,本研究的目的是确定哪些因素能预测氯胺酮治疗对神经性疼痛的影响。我们验证了以下假设:有这两个特征的病人,(1)疼痛时间总和高,(2)网络和通路间的连接提高(这些网络和通路是把注意力从疼痛上脱离的能力的基。可以通过氯胺酮治疗缓解疼痛。


结果:

神经性疼痛患者的疼痛和临床特征

表1列出了患者的人口统计学和临床特征以及相应的健康对照组的信息。所有患者的病史和症状均与神经病理性疼痛的定义一致,即“由于病变或疾病直接导致的疼痛影响中枢和/或外周感觉系统”。疼痛部位包括手臂或手(n = 14),脚或腿(n = 11),腹壁或胸壁(n = 4),或在身体的一侧(n = 1)。疼痛持续时间为6至240个月(平均66±55个月)。约50%的患者(30个中有14个)对静脉注射氯胺酮的治疗有反应(响应者,61±35%;无响应者,7±14%)。对照组和患者之间的年龄(P = 0.668)或性别无显著差异。

表1.治疗之间的心理和疼痛测量。


治疗前时间总和与临床治疗效果相关

疼痛组治疗前时间总和和疼痛缓解的个体相关性显示在图1A中。组分析表明,在响应者(中位数[25th,75th] = 200 [100,345]),无响应者(44 [9,92])和健康控制组(13[0,100])之间,疼痛评分的治疗前时间总和出现显著差异,χ2(2,N = 60)= 12.51,P =0.002。接下来的配对比较表明,响应者的治疗前疼痛的时间总和显著高于对照组(U = 87.00,P = 0.002)和无响应组(U = 38.00,P = 0.001),但无响应组和健康组之间没有差异U = 206.00,P = 0.420)。在个体水平上,我们发现治疗前疼痛的时间总和与氯胺酮治疗后疼痛缓解的百分比之间存在很强的相关性(Spearmanρ= 0.52,P =0.003)。


治疗前的默认模式网络-下行镇痛动态功能连接与治疗效果相关

治疗前,组水平的默认模式网络和下行镇痛通路之间的动态功能连接如图1B所示。与无响应者(0.51±0.03)和健康对照组(0.52±0.04;]相比,有响应者的默认模式网络-下行镇痛通路动态功能连接显著较大(平均值±SD,0.55±0.05,F [2,57] =5.4,P = 0.007)。另外,成对比较表明,与对照组相比,治疗组动态功能连接性显著高于对照组(P = 0.039),与无应答者相比(P = 0.006),但无反应者与健康对照组之间无显着差异(P = 0.450)。如图1B所示,在个体水平上,治疗前,默认模式网络和下行镇痛通路之间的动态功能连接与疼痛缓解的百分比显著相关(ρ= 0.51,P = 0.004)。

图1.治疗前疼痛的时间总和(中位数[25th,75th];

(A)默认模式网络与下行镇痛通路之间的动态功能连接的平均值(平均值±SD)

(B)与无反应者和对照组比较,在响应者中显著增强,并显著预测了氯胺酮治疗后疼痛缓解的百分比。显著差异(* P <0.05)用水平条或P值表示。黑色表示健康对照组,红色表示无反应者,绿色表示响应者。HC,健康控制;非R,无响应者; Res,响应者。


默认模式网络-下行镇痛通路动态功能连接中介疼痛时间总和与疼痛缓解的关系

使用中介分析来检验这一假设:下行镇痛系统的动态参与,对治疗前疼痛促进和疼痛缓解之间的关系起着中介作用。其结果显示在图2中。结果表明,疼痛的时间总和,显著预测了疼痛缓解(P = 0.035),并通过默认模式网络和下行镇痛通路之间的动态功能连接性显着预测( P = 0.014)。此外,疼痛的时间总和与默认模式网络和下行镇痛通路之间的动态功能连接性显著相关(P = 0.043)。然而,当疼痛的时间总和和下行镇痛通路系统变量的动态参与都纳入模型中时,疼痛的时间总和不再是疼痛缓解的显著预测因子(P = 0.178)。我们的数据与基于重新采样生成的经验派生分布进行比较的自助估计表明显著的完全中介(来自自助分析的95%CI,0.005至0.065)。


图2.疼痛的时间总和(TSP)和疼痛缓解之间的关系,由默认模式网络-下行镇痛通路动态功能连接(DMN-Des dFC)所中介。将这些变量作为预测因子、疼痛缓解作为结果变量纳入模型。图中显示了直接路径和间接效应。* P <0.05。mPFC,内侧前额叶皮层;PAG,导水管周围灰质;PCC,后扣带皮层;RVM,延髓腹侧髓质。


图3.总结性地描述了本研究的主要发现:即疼痛时间总和(TSP)提高的病人和默认模式网络-下行镇痛通路动态功能连接(DMN-DeS dFC)更大的病人更有可能对氯胺酮治疗有响应。mPFC,内侧前额叶皮层;PAG,导水管周围灰质;PCC,后扣带皮层;RVM,延髓腹侧髓质。


总结:该研究提供了对脑和行为因素的新见解,这些因素是氯胺酮注射缓解神经性疼痛的预后指标。氯胺酮对神经性疼痛缓解的作用与治疗前疼痛时间总和有关,并有下行镇痛通路的参与。下行镇痛系统的动态参与显著地调节了治疗前疼痛促进和疼痛缓解之间的关系。通过了解促进或限制对氯胺酮治疗反应的因素,可以更好地开发和靶向减轻神经痛的治疗方法。


技术亮点:

      该研究将动态功能连接和行为学测量共同作为一种非侵入性的测量手段来评价神经性疼痛病人的氯胺酮适用性。


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